【所属领域】

医工材料

【痛点问题】

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，近年来我国前列腺癌的发病率呈现持续快速增长趋势。对于已确诊的局限性前列腺癌，荧光导航手术（fluorescent guided surgery, FGS）是一种利用荧光标记肿瘤细胞来实时指导外科肿瘤切除手术的新技术。电磁光谱近红外荧光（near infrared fluorescence, NIR）生物成像技术由于具有最佳特性，而前列腺根治性切除术常用的达芬奇机器人Xi系统具有NIR成像模式，可术中实时定位NIR区域，为手术切除范围精准导航提供了硬件基础。

FDA已批准将NIR探针——吲哚菁绿（indocyanine green, ICG）用于前列腺根治性切除术，起到术中识别前列腺肿瘤组织、肿瘤侵犯的淋巴结和前列腺血管作用。然而，较大的肝脏和胃肠道摄取干扰等不足严重限制了其临床应用，且目前所报道的靶向NIR荧光探针均为化学合成制剂，通过静脉注射后会引起异源性炎症反应，且难以透过生物屏障，有必要进一步改良化学荧光制剂的结构和运载途径。

【成果介绍】

PCa发病率持续快速升高，前列腺根治性切除术术中肿瘤边界判断困难所致的肿瘤残留是引起术后PCa复发和转移的关键原因。该项目在前期系列研究基础上，首次尝试利用转染PSMA配体质粒的293T细胞系制备特异性EVs作为更加安全的高特异性生物载体（PBP-EVs），并搭载高效经济NIR荧光探针S0456，从PCa细胞系和动物移植瘤水平验证其对PSMA+肿瘤靶向荧光显影特性、生物安全性及有效性。

（1）噬菌体展示技术 （Phage Display Technology, PDT）

噬菌体展示技术是将一段外源基因插入到噬菌体外壳蛋白结构基因的适当位置，在阅读框正常且不影响外壳蛋白正常功能的情况下，外源基因会随着外壳蛋白的表达而表达，从而使多肽或蛋白以融合蛋白的形式展现在噬菌体表面。通过噬菌体展示技术获得靶向PSMA的特异性的单克隆抗体及其序列，对前列腺癌研究及相关产品开发具有重要的意义。

（2）细胞外囊泡载体工程化改造及荧光探针搭载技术

EVs作为一类新型药物载体，具有良好的生物相容性，突破生理屏障的能力，优于合成载体的生物分布特征，利用细胞过程进行荧光探针搭载，利用天然细胞内运输途径的能力和表面修饰的可能性。但EVs制备难度较大，提取不当可能会导致丢失表面靶向蛋白。然而与本研究团队有良好合作关系的基础医学院黄波教授实验平台有出色的EVs研究基础，能够解决上述过程中存在的技术层面问题。

（3）近红外光下动物活体成像

荧光活体成像需要克服成像过程中面临的组织吸收、散射及自发荧光干扰等问题。本研究应用新型近红外二区荧光分子S0456，突破了传统荧光存在很强的组织吸收、散射及自发荧光干扰等瓶颈，在活体成像中可实现更高的组织穿透深度和空间分辨率。本研究团队与华中科技大学武汉光电国家研究中心张智红教授课题组拥有良好的合作关系。张智红教授课题组对于活体成像相关实验具有丰富的经验，能够解决可能出现的相关技术问题。

本项目的研究成果有望快速驱动临床转化，通过术前静脉注射荧光探针打破现有手术视觉瓶颈，实现前列腺切除术中实时、稳定、清晰的原发及转移肿瘤范围成像，以指导精准手术切除区域，最大程度避免肿瘤残留，减少术后复发，提高PCa根治治愈率。同时，该技术也能为未来人工智能肿瘤切除手术提供自主肿瘤边界范围配准奠定基础。

图1 前列腺癌细胞高效摄取PSMA靶向囊泡的验证

【竞争优势】

目前国内市场上暂无用于机器人或腹腔镜手术中靶向示踪前列腺癌的产品，全球范围内目前仅有一款被FDA批准上市用于卵巢癌示踪的术中导航荧光探针：Cytalux（pafolacianine）。该探针依靠化学合成，产品造价高且不良反应较多；相比之下，本项目的产品应用靶向囊泡载药体系，生物相容性更好，组织穿透力和细胞摄取效率更高，且产品造价更低，性价比很高。

【性能指标】

团队研发的S0456@PBP-EVs产品同时具有前列腺癌特异性靶向性、良好的生物相容性以及清晰的肿瘤背景比等特性。与其他国内外同业竞品的比较如下：

【技术成熟度】

【技术成熟度】

原理样机/验证。

【应用场景】

该项目旨在应用于机器人辅助腹腔镜前列腺癌荧光导航根治术领域。随着人口老龄化，前列腺癌的发病率逐年上涨，我国2019年发病率约15万人，相应的机器人手术需求量也越来越大，2020年机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术手术量约37,000台。因此，该项目的市场需求极大。

【市场前景】

世界范围内，前列腺癌在男性中发病率第一，且前列腺癌微创手术领域暂无术中应用的前列腺癌特异性荧光对比剂。因此，本产品上市后可以很好的满足临床需求并解决实际的临床问题。销售渠道及推广策略方面，本产品可依托现有的同济医院泌尿外科学术影响力及下游相关企业的营销网络在国内进行推广，实现营业额的快速上量。还可以通过手术演示及国际学术交流等方式打开国外市场。销售额方面，据估算，到2030年全球前列腺癌病人发病人数至少有140万，初步打开国际市场后预计占有40%市场份额，销售额可达5.6亿，极其可观。同时，本项目的产品使得患者在手术中获得更多获益，产生良好的社会效益。总的来说，本项目产品兼具创新性、独创性和临床应用性，市场前景广阔。

【资质荣誉】

本产品的研发获得了湖北省科技厅面上项目、同济医院医学创新与转化孵育项目、华中科技大学研究生创新基金项目、国家级大学生创新训练项目的资助。

【知识产权】

团队拥有多项自主知识产权。

【合作方式】

专利许可、专利转让、作价入股、技术开发、面谈等。

【专家介绍】

王少刚，二级教授，博士后合作导师。华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科科室主任。中华医学会泌尿外科学分会常务委员、中国医学装备协会泌尿外科分会副会长、中国医师协会毕业后教育泌尿外科专业委员会副主任委员、中国医师协会机器人分会常务委员、中华医学会泌尿外科学分会机器人学组副组长、中华医学会泌尿外科学分会微创学组委员、中国老年医学学会泌尿外科分会会长、中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会常委、湖北省医学会男科学分会主任委员、湖北省医学会泌尿外科分会候任主任委员、武汉市医学会机器人与腔镜外科分会主任委员、湖北省囊泡协会副理事长、SCI杂志《European Journal of Medical Research》副主编、《Journal of Clinical Medicine》编委。

擅长泌尿系肿瘤及泌尿系结石的微创治疗，特别是机器人辅助腹腔镜、腹腔镜、经皮肾镜、输尿管软镜等微创手术。完成经皮肾镜碎石取石术过万例，开创了椎旁阻滞B超引导下经皮肾SVOF两步穿刺法；完成机器人辅助下腹腔镜前列腺癌根治、肾癌根治、肾部分切、膀胱癌根治等手术数千例。开发了国内第一款输尿管软镜少刚镜，至今售出4万余支。

先后主持8项国家自然科学基金项目,荣获国家科学技术进步二等奖、吴阶平泌尿外科医学奖、中华医学会科技进步三等奖、湖北省科技进步一等奖等多项科技奖励。

【联系方式】

CG23031